健康眼睛视网膜中具有轴突和树突的视网膜神经节细胞的例子。图片来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学学院

通过抑制一个特定的酶家族，有可能开发出治疗从青光眼到阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新疗法。

许多神经退行性疾病，从青光眼到阿尔茨海默病，都以轴突损伤为特征。轴突是细长的突起，可以将电脉冲从一个神经细胞传导到另一个神经细胞，促进细胞通信。轴突损伤常导致神经元损伤和细胞死亡。

研究人员知道，抑制一种叫做双亮氨酸拉链激酶(DLK)的酶似乎能在广泛的神经退行性疾病模型中有力地保护神经元，但DLK也抑制轴突再生。到目前为止，还没有有效的方法来修改基因以提高神经元的长期存活和促进再生。

在2020年12月14日发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一篇论文中，一个由加州大学圣地亚哥医学院和加州大学圣地亚哥健康分校希利眼科研究所的研究人员领导的多大学团队发现了另一个酶家族，称为生发细胞激酶四激酶(GCK-IV激酶)，其抑制具有强大的神经保护作用，同时允许轴突再生。使其成为治疗某些神经退行性疾病的一种有吸引力的治疗方法。

“我们基本上发现，有一组基因，当被抑制时，可以让视神经细胞存活和再生，”资深作者德里克·韦尔斯比博士说，他是希利眼科研究所维特比眼科家庭部的眼科副教授。

“在这项工作之前，该领域知道如何让这些细胞存活，但不能再生。相反地，也有促进再生的方法，但存活率相当低。当然，对于一个成功的视力恢复策略，两者都需要，而这是朝着这个方向迈出的一步。”

研究人员首先从人类干细胞中创造出视网膜神经节细胞(RGC)，然后进行了一系列的筛选。RGCs是一种位于眼睛视网膜内表面的神经元。它们从光感受器接收视觉信息，并共同帮助将信息传递给大脑。

第一个筛选包括测试一组经过充分研究的化学物质，以评估它们增加rgc存活的能力;二是测定化学物质促进再生的能力。

Welsbie说:“然后我们使用机器学习技术来理解为什么某些化合物具有活性，而其他化合物没有活性，并确定了这些关键基因。”

他说，这些基因提高RGC存活率的发现并不令人惊讶。“然而，你会预测，它们(像DLK)会在受到抑制时阻止再生，而不是促进再生。这绝对是一个惊喜。它强调了使用高通量筛选的以发现为基础的科学的优势之一:通过一次测试许多因子，我们可以发现识别可能没有被认为发挥作用的被忽视的基因。”

Welsbie和他的同事们专注于RGCs的研究，因为他们对视神经疾病(如青光眼)感兴趣。“大多数人只会从‘眼压’的角度来考虑青光眼，”韦尔斯比说。但眼压只是问题的一部分。青光眼的核心是一种神经退行性疾病，其特征是RGCs及其轴突的进行性丧失，导致视神经的结构和功能损伤、视力损害和失明。

美国疾病控制和预防中心估计有300万美国人患有青光眼。它是全球致盲的第二大原因。

Welsbie提醒说，目前还不知道这些发现是否会延伸到其他神经元类型，但他指出，这项工作表明了很强的治疗可能性。

参考:“GCK-IV激酶抑制水解细胞死亡和中枢神经系统神经元轴突再生”阿米特·k·帕特尔,Risa m .布鲁卡西迪d·李,天伦,迈卡拉j .路易安娜La Torre, Hassan Al-Ali梅t . Vu,凯瑟琳·米切尔,卡尔·j·Wahlin辛西娅·a·Berlinicke Vinod Jaskula-Ranga,杨,鑫段,圣地亚哥Vilar,罗伯特·n·发现John l . Bixby万斯·雷蒙唐纳德·j·扎克和德里克·s . Welsbie, 2020年12月14日,美国国家科学院院刊》上。DOI: 10.1073 / pnas.2004683117

共同作者包括:Amit K. Patel, Risa M. Broyer, Cassidy D. Lee, Tianlun Lu, Mai T. Vu, Karl J. Wahlin和Robert N. Weinreb，都在加州大学圣地亚哥分校;加州大学戴维斯分校的Mikaela J. Louie、Anna La Torre和杨虎;哈桑·阿里，约翰·l·比克斯比和万斯·p·莱蒙，迈阿密大学;Katherine L. Mitchell和Vinod Jaskula-Ranga和Donald J. Zack，约翰霍普金斯大学;段鑫，加州大学旧金山分校;圣地亚哥·维拉，特鲁维泰克，迈阿密。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(拨款1RO1EY029342)、预防失明研究、E. Matilda Ziegler基金会、Brightfocus基金会、争取视力基金会、青光眼研究基金会治疗催化剂和Tushinsky家族。