研究人员发现了一种控制免疫系统“自然杀手”细胞的新方法。

加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家们发现了一种控制免疫系统“自然杀手”(NK)细胞的新方法，这一发现对新型细胞疗法和组织植入具有重要意义，可以避开免疫排斥。这一发现也可以用来增强癌症免疫疗法检测和摧毁潜伏肿瘤的能力。

该研究于今天(2021年1月8日)发表在《实验医学杂志》上，主要作者Tobias Deuse医学博士、Julien I.E. Hoffman医学博士表示，该研究解决了再生医学领域的一个重大挑战，Julien I.E. Hoffman医学博士是加州大学旧金山分校外科心脏外科的客座教授。

“作为一名心脏外科医生，我希望能够通过植入健康的心脏细胞来修复心脏病，从而让自己脱离这个行业，”Deuse说，他是成人心胸外科微创心脏外科的临时主席和主任。“有一天，我们有巨大的希望在糖尿病患者体内植入产生胰岛素的细胞，或向癌症患者注射经过改造的寻找和摧毁肿瘤的免疫细胞。主要的障碍是如何以一种避免免疫系统立即排斥的方式做到这一点。”

Deuse和Sonja Schrepfer，医学博士，也是外科移植和干细胞免疫生物学实验室的教授，研究干细胞的免疫生物学。他们在一个不断发展的科学分支领域处于世界领先地位，该领域致力于制造“免疫能力低下”的实验室培养细胞和组织——能够逃避免疫系统的检测和排斥。实现这一目标的关键方法之一是用分子密码设计细胞，激活免疫细胞的“关闭开关”，即免疫检查点，这通常有助于防止免疫系统攻击身体自身的细胞，并调节免疫反应的强度，以避免过多的附带损害。

Schrepfer和Deuse最近使用基因修改工具在实验室中设计了免疫系统有效看不到的低免疫干细胞。值得注意的是，除了避开身体的学习或“适应性”免疫反应外，这些细胞还可以避开身体对潜在病原体的自动“先天”免疫反应。为了达到这一目的，研究人员采用了一种癌细胞用来阻止先天免疫细胞的策略:他们设计了细胞表达一种名为CD47的蛋白质，这种蛋白质通过激活这些细胞上发现的一种名为SIRPα的分子开关来关闭某些先天免疫细胞。他们的成功成为Sana生物技术公司创始技术的一部分，该公司由Schrepfer共同创立，他现在领导一个团队开发一个基于这些低免疫细胞的平台，用于临床。

但是，研究人员留下了一个谜——这项技术比预期的更成功。尤其令该领域感到困惑的是，这种经过改造的低免疫细胞能够巧妙地逃避NK细胞的检测，NK细胞是一种天生免疫细胞，根本不应该表达SIRPα检查点。

NK细胞是一种白细胞，它是免疫反应的第一反应者，能快速检测并摧毁任何没有适当分子ID证明它们是“自我”的细胞——原生体细胞或至少是永久居民——这种细胞以高度个性化分子的形式存在，被称为MHC类I (MHC-I)。当人为地敲除MHC-I以防止移植排斥反应时，细胞变得容易受到NK细胞加速杀伤的影响，这种免疫排斥反应在该领域还没有人成功地完全抑制。Deuse和Schrepfer在2019年发表在《自然生物技术》上的数据表明，他们可能偶然发现了一个可以用于这一目的的关闭开关。

“所有的文献都说NK细胞没有这个检查点，但当我们在实验室观察人类患者的细胞时，我们发现SIRPα在那里，就像白天一样清楚，”Schrepfer回忆说。“我们可以清楚地证明，我们设计的过表达CD47的干细胞能够通过这种途径关闭NK细胞。”

为了探索他们的数据，Deuse和Schrepfer找到了NK细胞生物学的世界专家Lewis Lanier博士。起初，拉尼尔确信一定有什么错误，因为几个研究小组已经在NK细胞中寻找SIRPα，但它并不存在。但Schrepfer对她团队的数据很有信心。

“我终于想通了，”Schrepfer说。“大多数寻找NK细胞检查点的研究都是在实验室培养的永生细胞系中完成的，但我们研究的是直接来自人类患者的原代细胞。我知道这就是区别。”

进一步的研究表明，NK细胞只有在被某种称为细胞因子的免疫信号分子激活后才开始表达SIRPα。因此，研究人员意识到，这种诱导免疫检查点只在已经发生炎症的环境中起作用，可能的功能是调节NK细胞对没有适当MHC I类识别的细胞的攻击强度。

微生物与免疫学系主任兼J. Michael Bishop特约教授Lanier说:“NK细胞一直是该领域对开发通用细胞治疗产品越来越感兴趣的一个主要障碍，这种产品可以“上架”移植而不会产生排斥反应，所以这些结果非常有希望。”

在与Lanier的合作中，Deuse和Schrepfer全面记录了cd47表达细胞如何通过SIRPα沉默NK细胞。虽然其他方法可以沉默一些NK细胞，但这是第一次有人能够完全抑制它们。值得注意的是，研究小组发现NK细胞对CD47抑制的敏感性是高度物种特异性的，这与NK细胞区分“自己”和潜在危险的“他者”的功能一致。

作为这一原理的一个演示，该团队用恒河猴版本的CD47改造成年人类干细胞，然后将它们植入恒河猴体内，在那里他们成功地激活了猴子NK细胞中的SIRPα，并避免了杀死移植的人类细胞。未来，同样的程序可以反向进行，例如，在猪心脏细胞中表达人类CD47，以防止它们在移植到人类患者体内时激活NK细胞。

“目前针对癌症的工程化CAR - T细胞疗法和新生的再生医学都依赖于能够从患者身上提取细胞，在实验室中修改它们，然后把它们放回患者体内。这避免了对外来细胞的排斥，但极其费力和昂贵，”Schrepfer说。“我们建立低免疫细胞平台的目标是创造出可用于治疗各地所有患者疾病的现成产品。”

这一发现也可能对癌症免疫治疗产生影响，作为一种促进现有疗法的方法，这些疗法试图克服癌症用来逃避免疫检测的免疫检查点。加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心帕克癌症免疫治疗研究所主任拉尼尔说:“许多肿瘤具有低水平的自我识别MHC-I蛋白，一些肿瘤通过过度表达CD47来补偿免疫细胞。”“这可能是靶向CD47的抗体疗法的最佳点。”

作者:该研究的主要作者是Deuse和UCSF TSI实验室研究科学家胡晓萌;Lanier和Schrepfer是该研究的资深作者，Schrepfer是通讯作者。其他作者有约翰霍普金斯医学院和国家心肺血液研究所(NHLBI)的Sean Agbor-Enoh;NHLBI的Moon K. Jang;斯坦福大学的Hannah Valantine;德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的马利克·阿拉维和塞伦·塞吉;UCSF的Alessia Gravina、Grigol Tediashvili和Vinh Q. Nguyen;以及乔治亚州立大学的袁柳。

研究和研究人员由NHLBI (R01HL140236)、帕克癌症免疫治疗研究所和美国国立卫生研究院(NIH P30 DK063720 NIH S10 1S10OD021822-01)支持。

Deuse是科学创始人之一，Schrepfer是Sana Biotechnology Inc的科学创始人和高级副总裁。胡晓萌，现任萨纳生物科技公司高级科学家。本研究既没有使用试剂，也没有使用来自Sana生物技术公司的任何资金。加州大学旧金山分校已经提交了涵盖这些发明的专利申请。